文章导读:
血压偏高是怎样造成的？
原发性高血压的病因为多因素，可分为遗传和环境因素两个方面。高血压是遗传易感性和环境因素相互作用的结果。一般认为在比例上，遗传因素约占40%，环境因素约占60%。
（一）遗传因素
高血压具有明显的家族聚集性。父母均有高血压，子女的发病概率高达46%。约60%高血压患者可询问到有高血压家族史。高血压的遗传可能存在主要基因显性遗传和多基因关联遗传两种方式。在遗传表型上，不仅血压升高发生率体现遗传性，而且在血压高度、并发症发生以及其他有关因素方面，如肥胖，也有遗传性。
近年来有关高血压的基因研究报道很多，但是尚无突破性进展。关于高血压的基因定位，在全世界进行的20多个高血压全基因组扫描研究中，共有30多个可能有关的染色体区段，分布在除13和20号染色体以外的所有染色体上。高血压的候选基因筛查结果也不一致，还没有一个基因被肯定为原发性高血压的相关基因。
（二）环境因素
1.饮食不同地区人群血压水平和高血压患病率与钠盐平均摄入量显著有关，摄盐越多，血压水平和患病率越高，但是同一地区人群中个体间血压水平与摄盐量并不相关，摄盐过多导致血压升高主要见于对盐敏感的人中。钾摄入量与血压呈负相关。饮食中钙摄入对血压的影响尚有争议，多数认为饮食低钙与高血压发生有关。高蛋白质摄入属于升压因素，动物和植物蛋白质均能升压。饮食中饱和脂肪酸或饱和脂肪酸/多不饱和脂肪酸比值较高也属于升压因素。饮酒量与血压水平线性相关，尤其与收缩压，每天饮酒量超过50g乙醇者高血压发病率明显增高。
2.精神应激城市脑力劳动者高血压患病率超过体力劳动者，从事精神紧张度高的职业者发生高血压的可能性较大，长期生活在噪声环境中听力敏感性减退者患高血压也较多。高血压患者经休息后往往症状和血压可获得一定改善。
（三）其他因素
1.体重超重或肥胖是血压升高的重要危险因素。体重常是衡量肥胖程度的指标，一般采用体重指数(BMI)，即体重(kg)/身高(m↑2)(20～24为正常范围)。腰围反映向心性肥胖程度。高血压患者约1/3有不同程度肥胖。血压与BMI呈显著正相关。肥胖的类型与高血压发生关系密切，腹型肥胖者容易发生高血压。
2.避孕药服避孕药妇女血压升高发生率及程度与服用时间长短有关。35岁以上妇女容易出现血压升高。口服避孕药引起的高血压一般为轻度，并且可逆转，在终止避孕药后3～6个月血压常恢复正常。
3.睡眠呼吸暂停低通气综合征(SAHS)SAHS是指睡眠期间反复发作性呼吸暂停。有中枢性和阻塞性之分，后者主要是上呼吸道特别是鼻咽部有狭窄的病理基础，如腺样和扁桃体组织增生、软腭松弛、腭垂过长、舌根部脂肪浸润后垂以及下腭畸形等。SAHS患者50%有高血压，血压高度与SAHS病程有关。
高血压遗传是常或性染色体，显性或隐性？
原发性高血压是多基因疾病，即在多“微效基因”联合缺陷和外源环境因素共同作用下导致血压异常升高[1]。单基因性高血压和原发性高血压明显不同，它是由于某一个基因突变造成的，常少年发病，符合孟德尔遗传定律，两者既有区别又有联系。
1 单基因性高血压分类
被确认的单基因性高血压共有四种，按其被确认时间依次为：糖皮质激素可治疗性醛固酮增多症（glucocorticoid remediable aldosteronism,GRA）、Liddle综合征、拟似盐皮质激素过多症（apparent mineralocorticoid excess,AME）和Bilginturan综合征，相信将来还会有新的单基因性高血压被确认。
1．1 糖皮质激素可治疗性醛固酮增多症
GRA是第一个被确认的单基因性高血压，常表现为中到重度高血压，伴低肾素和低血钾，其主要发病机理是醛固酮大量“异位分泌”导致水钠潴留所致[3]。
人类正常8号染色体含有两个调节肾上腺皮质激素分泌的基因：11β-羟化酶基因和醛固酮合成酶基因，两者不仅具有高度序列同源性，而且其内含子、外显子排列顺序亦完全相同。生理情况下，11β-羟化酶主要受ACTH调节，是糖皮质激素合成的限速酶，而醛固酮合成酶主要受血管紧张素Ⅱ调节。在减数分裂期间，由于8号染色体两条染色单体联会时配对不精确发生不等将造成部分基因重复，使GRA患者第8号染色体不仅含有正常的11β-羟化酶基因和醛固酮合成酶基因，而且还携带有一个新的“融合基因”[4]。由于患者醛固酮分泌主要受ACTH调节，因此可给予糖皮质激素以抑制ACTH分泌，减少醛固酮合成。此外，醛固酮受体拮抗剂亦有一定效果。
1．2 Liddle综合征
此类患者同样表现为高血压伴低肾素和低血钾，但和GRA患者不同的是，此类患者体内并不存在肾上腺皮质激素的过多分泌。Liddle综合征患者病变位于肾脏，主要发病机理是肾远曲小管和集合管上皮Na+离子通道（ENaC）过度激活导致水钠重吸收过多[5]。ENaC含三个亚基：αβ和γ[6]。
导致Liddle综合征的突变可三类：（1）无义突变，如R564X，是由于编码第564位氨基酸的核苷酸存在一个C→T的转换，使原编码精氨酸的密码子成为终止密码子，导致翻译时C末端包括PY motif在内的75个氨基酸缺失[6]。其他的无义突变形式还有Q589X等。（2）错义突变，如导致βENaC pymotif氨基酸组成改变的P616A和Y618A，均由于单个核苷酸的置换导致密码子编码氨基酸相应改变[7]。（3）移码突变，如T592+1nt，由于在第592位密码子处插入一个C，导致该密码子以后的可读框完全改变，并在第605位提前出现一个终止密码子，造成翻译时C末端包括PY motif在内的45个氨基酸缺失[6]。其他的移码突变形式有P594△1nt、L579△32nt等[8]。
对β或γ亚基保守的PY motif序列改变如体影响一EnaC活性，过去认识较少。目前认为，β或γ亚基突变对单个ENaC钠离子流通并无影响，而可能是改变了膜表面的ENaC数目[9]。Nedd4是一类泛素连接酶蛋白，它存在WW区和PY motif特异结合，介导EnaC的人胞和内化作用，因此Nedd4是ENaC的负性调节蛋白[7，10]。如PY motif改变或缺失，将造成ENaC不能和Nedd4结合，使ENaC半衰期延长，在膜表面大量堆积导致水钠重吸收增加[10]体外实验表明，损失PY motif的ENaC较野生型半衰期增加7.3倍[11]。
Liddel综合征患者可给予ENaC阻断剂如氨氯吡咪，此外如有机会接受肾移植术症状亦可得以控制。
1．3 拟似盐皮质激素过多症。
AME患者体内并不存在盐皮质激素过多，恰恰相反，这类患者血压异常升高的原因是糖皮质激素过多，主要是皮质醇增多所致。
人体盐皮质激素受体和糖皮质激素受体同源性高达94%。体外实验证明，糖皮质激素和盐皮质激素对醛固酮受体具有同样的亲和性[13]。考虑到血中糖皮质激素浓度远远高于盐皮质激素，因此体内必然存在一种机制以保证盐皮质激素和其受体特异结合，这种机制便是11β-羟固醇脱氢酶（11β-HSD）对皮质醇的灭活作用。
11β-HSD有两种异构体，11β-HSDⅠ主要存在于肝脏，11β-HSDⅡ主要存在于肝脏，11β-HSDⅡ主要存在于肾脏和胎盘。AME是由于11β-HSDⅡ缺陷造成的[12]。已报道的11β-HSDⅡ基因突变多达十几种，分别位于第3、4、5外显子和内含子3，可分为以下几类：（1）无义突变，如R374X由于存在一个C→T转换，使第374位密码子成为终止密码子，导致翻译时C末端32个氨基酸缺失[13]。（2）错义突变，如R337C、R186C、R208C、R213C、R208H等，多为C→T转换所致[12～15]。其中R337C在AME患者中所占比例最高。（3）移码突变，如E356△1nt，导致第356位密码子以后的可读框完全改变，并在第395位提前出现一个终止密码子[13]。（4）整码突变，如Y232△9nt、R337△3nt[12]。（5）内含子突变，发生在内含子3的一个拼接点附近，导致由前mRNA生成mRNA时外显子4被略过，同样导致大片肽段丢失[13]。
对AME患者可给予醛固酮挂号抗剂螺内酯并结合其他利尿剂治疗。
1．4 Bilginturan综合征
这类患者并不存在肾素抑制，也不属于盐敏感型[2]。除高血压外，均合并有短指畸形和脑血管异常，常表现为椎动脉分支血管的迂曲。Naraghi等[16]报道一组15例患者，100%合并有脑血管畸形。
该综合征致病基因已被定位于12P11.2-12.2[17]，但对该基因编码产物及其在Bilginturan综合征患者体内的突变情况目前仍不清楚。有作者推测这类患者的脑血管畸形可能影响到心血管中枢神经元的活动状态[16]，但尚需进一步证实。此外，这类患者肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感系统反应正常，体外实验表明，其纤维母细胞存在过度增殖现象[17]。到目前为止，Bilginturan综合征是和原发性高血压最为相似的单基因高血压，但对其发病机理目前尚不了解。
原发性高血压的物理致病因子？
高血压（hypertension）是以体循环动脉血压持续升高[成人收缩压≥140mmHg（18.4kPa）和或舒张压≥90mmHg（12.0kPa）]为主要表现的疾病，可分为两类，少部分高血压是其它疾病（如慢性肾小球肾炎、肾动脉狭窄、肾上腺和垂体腺瘤等）的一种症状，称为症状性高血压（symptomatic hypertension）或继发性高血压（secondary hypertension）。绝大部分高血压是原因尚未完全明了的一种独立性疾病，称为原发性高血压（primary hypertension）或特发性高血压（essential hypertension），通称为高血压病。
原发性高血压或高血压病是我国常见的心血管疾病，多见于中、老年人，病程漫长，常因不易坚持治疗而发展至晚期。
一、病因与发病机制
（一）病因
原发性高血压病因尚未完全清楚，目前比较明确的致病因素有如下几种：
l．遗传因素 高血压患者有明显的家族集聚性，约75%的高血压患者有遗传素质。目前认为原发性高血压是一种受多基因遗传影响，在多种后天因素作用下，正常血压调节机制失调而致的疾病。
2．膳食因素 摄钠过多可引起高血压。日均摄盐量高的人群，高血压患病率高于日均摄盐量少的人群，减少摄入或用药物增加Na+的排泄可降低血压。WHO建议每人每日摄盐量应控制在5g以下，可起到预防高血压作用。钾摄入量与血压呈负相关，且具有独立的作用，K+摄入减少，可使Na+/K+比例升高，促进高血压发生。膳食钙对血压的作用还存在争议，多数认为膳食低钙是高血压的危险因素，Ca2+摄人不足也易导致高血压，高钙饮食可降低高血压发病率。
3．职业和社会心理应激因素 精神处于紧张状态的职业，能引起严重心理障碍的社会应激因素，高血压病患病率比对照组高。据认为，社会心理应激可改变体内激素平衡，从而影响所有代谢过程，导致血压升高。
4．其它因素 超重或肥胖、吸烟、年龄增长和缺乏体力活动等，也是血压升高的重要危险因素。肥胖儿童高血压的患病率是正常体重儿童的2～3倍，高血压患者中，约1/3有不同程度肥胖。
（二）发病机制
原发性高血压的发病机制并未完全清楚，目前认为原发性高血压是由彼此相互影响的多种因素共同引起的结果。
1．长期精神不良刺激，导致大脑皮质兴奋和抑制失调，皮层下血管收缩中枢冲动占优势，通过交感神经收缩血管节后纤维分泌去甲肾上腺素，作用于细小动脉平滑肌a受体，引起细小动脉收缩，致血压升高。
2．交感神经兴奋导致肾缺血，刺激球旁装置的e 细胞分泌肾素。肾素使血管紧张素原转变为血管紧张素Ⅰ；在血管紧张素活化酶（ACE）的作用下，形成血管紧张素Ⅱ。一般认为血管紧张素Ⅱ可引起细小动脉强烈收缩，引起血压升高，但现在认为血管紧张素Ⅱ也主要作用于中枢神经系统的中心，控制交感神经兴奋和刺激肾上腺释放醛固酮。醛固酮作用于肾小管增加钠离子的重吸收。因此，肾素—血管紧张素系统（RAS）升高血压的三种主要机制包括：①增加交感神经的兴奋性；②增加肾上腺皮质激素的分泌；③引起血管收缩。肾素—血管紧张素—醛固酮系统可以被心房肽（atrial natriuretic peptide， ANP）拮抗，ANP是一种心房特殊细胞分泌的激素。ANF结合在肾的特殊受体上，增加尿钠离子的排泄，因此，对抗血管紧张素Ⅱ血管收缩因子的效应。心房的扩张可控制ANP的分泌，这可能是血容量增加的结果或尚不清楚的内分泌机制的相互作用。应用交感神经拮抗剂（β-肾上腺素阻断剂）、利尿剂和ACE阻断剂治疗高血压的成功，证明这些调节血压轴的重要性。
血压的基因定位，在全世界进行的20多个高血压全基因组扫描研究中，共有30多个可能有关的染色体区段，分布在除13和20号染色体以外的所有染色体上。高血压的候选基因筛查结果也不一致，还没有一个基因被肯定为原发性高血压的相关